La ricerca human-based copre un'ampia gamma di metodologie e biotecnologie innovative, rilevanti per l'uomo in quanto utilizzano conoscenze attuali avanzate sulla biologia umana, per studiare le malattie e sviluppare farmaci sicuri ed efficaci nell’uomo, riconoscendo l’importanza della specie-specificità (1-4). I metodi human-based si sono già dimostrati utili per comprendere le patologie umane e nel predire le risposte dell’uomo, in alcuni casi anche meglio di quanto possano fare i modelli tradizionali in vivo (5-9). Nonostante ciò il loro potenziale è limitato da restrizioni normative e dalla loro non-adozione da parte delle autorità regolatorie. Inoltre sono ancora scarsamente considerati nell'ambito della ricerca di base, dominata ancora da approcci tradizionali e da un pensiero riduzionista, eredità del passato (10-13).

Con adeguati finanziamenti pubblici, l’aggiornamento delle normative, che risalgono ad oltre 70 anni fa, e la corretta formazione dei futuri ricercatori, l’approccio human-based accelererà lo sviluppo di farmaci efficaci e la scoperta di cure per le malattie che affliggono l’umanità.

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In che modo la ricerca human-based aiuta i pazienti

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​I farmaci che sembrano promettenti nelle prime fasi di ricerca (fasi precliniche, in vitro e in vivo) raramente raggiungono gli scaffali delle farmacie. Una grande percentuale di farmaci (intorno al 95%) che hanno superato le fasi precliniche, fallisce infatti durante i test clinici, sugli esseri umani (14, 15).

Ciò è stato in gran parte attribuito all'inadeguatezza dei modelli tradizionali (in vitro ed animali)(16). I motivi per cui i potenziali farmaci non superano i test sull'uomo, riguardano sia problemi di efficacia che tossicità (16, 17). Da qui l’urgente necessità di un cambio di paradigma nella ricerca biomedica, spostando il focus sui metodi human-based, e di utilizzare un approccio che sia fisiologicamente più rilevante (1, 18-20).

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La ricerca basata sulla biologia umana è essenziale per proteggere i volontari nella sperimentazione clinica

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​La sostituzione dei test sugli animali con moderni approcci human-based è essenziale per prevenire danni ai volontari umani negli studi clinici. Le normative obsolete che impongono i test sugli animali in fase preclinica erano destinate a proteggere le persone in un’epoca in cui le possibilità e le tecnologie di oggi non esistevano e non erano noti i limiti ed i pericoli di un sovra-affidamento ai modelli animali. Alla luce delle attuali conoscenze è ormai riconosciuto che l'inaffidabilità dei dati dei test sugli animali non soltanto rischia di farci cestinare delle potenziali cure (21) ma espone anche i volontari umani a gravi rischi (22). Per citare un esempio, la vicenda di TeGenero, dove 6 volontari sani hanno rischiato la vita e subito gravi danni permanenti in seguito all’assunzione del farmaco TGN1212, dimostratosi in precedenza completamente innocuo negli animali (23, 24). Alcuni test human-based quali ad esempio “Skimune” (6, 7), sviluppato da un team dell’Università di Newcastel, o un sistema vascolare micro-ingegnerizzato su chip (8) sarebbero riusciti invece a prevedere la reazione avversa, evitando la tragedia. Questo è solo un esempio che ci insegna l’importanza scientifica, e non solo etica, di un approccio incentrato sulla biologia umana e di quanto possa essere fuorviante e pericoloso considerare aprioristicamente il modello animale l’opzione migliore, il gold standard, in quanto modello in vivo.

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​Come la ricerca human-based influirebbe positivamente sulla reputazione delle Università e sulla ricerca italiana

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Sostenere politicamente ed economicamente la ricerca human based significherebbe consentire al nostro Paese la possibilità di concorrere alla leadership mondiale nelle innovazioni senza animali da laboratorio che si assegnerà entro il 2025, mettendosi al passo con il resto dell’Europa. Ciò permetterebbe anche ai ricercatori ed ai nuovi talenti che desiderano lavorare con i nuovi approcci metodologici di rimanere in Italia, evitando la fuga di cervelli e la perdita di risorse.

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Riferimenti bibliografici

 

1.           Langley GR, Adcock IM, Busquet F, Crofton KM, Csernok E, Giese C, et al. Towards a 21st-century roadmap for biomedical research and drug discovery: consensus report and recommendations. Drug Discov Today. 2017;22(2):327-39.

2.           Langley G, Austin CP, Balapure AK, Birnbaum LS, Bucher JR, Fentem J, et al. Lessons from Toxicology: Developing a 21st-Century Paradigm for Medical Research. Environ Health Perspect. 2015;123(11):A268-72.

3.           Ward SE. Human-Based Systems for Translational Research. Edited by Robert Coleman. 2015;10(7):1273-4.

4.           Cassotta M, Marchi V. Le nuove frontiere della scienza. Modelli sperimentali per la ricerca biomedica del XXI secolo: Aracne; 2019.

5.           Barrile R, van der Meer AD, Park H, Fraser JP, Simic D, Teng F, et al. Organ-on-Chip Recapitulates Thrombosis Induced by an anti-CD154 Monoclonal Antibody: Translational Potential of Advanced Microengineered Systems. 2018;104(6):1240-8.

6.           Ahmed S, Bibby L, Dickinson A. Predicting adverse immune reactions to biopharmaceuticals using a human in-vitro skin explant test: a promising tool for biopharmaceutical R&D development. 2017.

7.           Ahmed S, Chauhan VM, Ghaemmaghami AM, Aylott JW. New generation of bioreactors that advance extracellular matrix modelling and tissue engineering. Biotechnol Lett. 2019;41(1):1-25.

8.           Goyal G, Long J, Ingber DE. Microenginered human lymphoid tissue on chip. Cancer Immunology Research. 2018;6(9 Supplement):A76.

9.           Hartung T. AI more accurate than animal testing for spotting toxic chemicals 2019 [Available from: https://theconversation.com/ai-more-accurate-than-animal-testing-for-spotting-toxic-chemicals-99708.

10.         Tralau T, Riebeling C, Pirow R, Oelgeschlager M, Seiler A, Liebsch M, et al. Wind of change challenges toxicological regulators. Environ Health Perspect. 2012;120(11):1489-94.

11.         Tralau T, Luch A. Drug-mediated toxicity: illuminating the 'bad' in the test tube by means of cellular assays? Trends in pharmacological sciences. 2012;33(7):353-64.

12.         Rovida C. Food for thought ... why no new in vitro tests will be done for REACH by registrants. Altex. 2010;27(3):175-83.

13.         Archibald K, Drake T, Coleman R. Barriers to the Uptake of Human-based Test Methods, and how to Overcome Them. 2015;43(5):301-8.

14.         NCATS-National-Insitute-of-Health-NIH. Transforming Translational Science. 2018.

15.         DiMasi JA, Feldman L, Seckler A, Wilson A. Trends in risks associated with new drug development: success rates for investigational drugs. Clinical pharmacology and therapeutics. 2010;87(3):272-7.

16.         Hartung T. Look back in anger - what clinical studies tell us about preclinical work. Altex. 2013;30(3):275-91.

17.         HumanToxicologyProject. Limitations of the Current Testing Approach  [Available from: https://humantoxicologyproject.org/tox-101/limitations-of-the-current-testing-approach/.

18.         HumamToxomeProject.  [Available from: http://human-toxome.com/.

19.         NRC N-R-C. Toxicity Testing in the 21st Century: A Vision and a Strategy. Washington, DC: The National Academies Press; 2007. 216 p.

20.         Archibald K, Tsaioun K, Kenna JG, Pound P. Better science for safer medicines: the human imperative. Journal of the Royal Society of Medicine. 2018:141076818812783.

21.         Hartung T. Per aspirin ad astra. Alternatives to laboratory animals : ATLA. 2009;37 Suppl 2:45-7.

22.         Greek R, Pippus A, Hansen LA. The Nuremberg Code subverts human health and safety by requiring animal modeling. BMC medical ethics. 2012;13:16.

23.         Attarwala H. TGN1412: From Discovery to Disaster. Journal of young pharmacists : JYP. 2010;2(3):332-6.

24.         Hunig T. The storm has cleared: lessons from the CD28 superagonist TGN1412 trial. Nature reviews Immunology. 2012;12(5):317-8.